Close-Up nº 31 : Roderic Guigó


Entrevista Close-Up

La seqüència del genoma humà és una de les grans fites de la ciència en els darrers temps. Esbrinar la seqüenciació i el mapa genètic d’aquesta cadena que ens defineix com a espècie pot esdevenir clau per allargar la vida, solucionar malalties incurables i apropar-nos a uns dels grans misteris de l’univers: la vida. Roderic Guigó és coordinador del Programa de Bioinformàtica i Genòmica del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona (www.crg.cat), i des del 2006, Catedràtic de la Universitat Pompeu Fabra. El seu grup de recerca investiga el genoma humà, l’especificació de gens en seqüències genòmiques, el mecanisme del seu reconeixement, processament, i la seva evolució.

Ll.B.: Voldria conèixer els teus orígens: estudis, inquietuds…

R.G.: Jo vaig estudiar Biologia a la Universitat de Barcelona, i també Filosofia a la mateixa universitat. Després vaig decidir fer la tesi en Biologia però des del punt de vista més teòric. Vaig fer la tesi al Departament de Bioestadística amb models matemàtics en biologia. Un cop acabada la tesi vaig anar a Estats Units. Una estada Post-Doct, una estada post-doctoral. Primer vaig anar a Boston (Molecular Biology Computer Research Resource), a la Universitat de Harvard, amb el professor Temple F. Smith. I vaig estar treballant amb el que ha estat el meu camp de recerca, fins avui en dia, que és l’anàlisi de les seqüències de DNA i com la informació està codificada dins d’aquestes seqüències. Després dels tres anys a Boston vaig marxar a Los Alamos National Laboratory, a Nou Mèxic. També treballant en el mateix problema, que és amb el que he estat fent des de aleshores. En acabat vaig tornar a Barcelona per qüestions familiars. La meva dóna i la filla eren aquí. Vaig treballar a l’Institut Municipal d’Investigació Mèdica, dins del Grup de Recerca en Informàtica Biomèdica (GRIB). Després com a catedràtic a la Pompeu Fabra. I ara estic en el Centre de Regulació Genòmica. Dirigeixo aquest grup, sempre investigant el mateix: com la informació biològica, rellevant des del punt de vista biològic, està codificada a la seqüència de DNA del genoma.

Ll.B.: Increïble. Sembla molt fascinant. Et volia fer una pregunta. L’altra vaig llegir que els científics treballeu amb quatre lletres per codificar tot el genoma. Per què?

R.G.: Sí! Tot el genoma només amb quatre lletres.

Ll.B.: D’on surten aquestes lletres?

R.G.: De fet, no són quatre lletres. El genoma és: el nostre cos, com el cos de tots els éssers vius, està fet, en el nostre cas concret, de milions de cèl·lules. Les cèl·lules son diferents: les de la pell son diferents de les cèl·lules del múscul, diferents de les cèl·lules del cor, del pulmó, del cervell. Però totes aquestes cèl·lules tenen una estructura similar. Hi ha una cosa que es diu nucli, i dins d’aquest nucli hi ha unes estructures que es diuen cromosomes. Aquests cromosomes, que totes les cèl·lules tenen el mateix nombre, són vint-i-tres parelles de cromosomes. Diem 23 parelles perquè tenim 23 tipus de cromosomes. I tenim dos còpies de cadascun. Una que heretem del pare i una de la mare. Cadascun d’aquests cromosomes en realitat és una molècula química. Molt llarga, feta per la repetició de quatre elements químics bàsics. Que es repeteixen moltes vegades. Per exemple, el nostre cromosoma més llarg té 250 milions de repeticions d’aquestes quatre unitats químiques. Pensem en molècules químiques, repetides 250 milions de vegades. L’una darrera l’altra. Són molècules polimèriques. I nosaltres el que fem és representar-les amb quatre lletres. Aquestes molècules químiques, anomenats nucleòtids, es diuen Adenina (A), Citosina (C), Guanina (G) i Timina (T). A, C, G, T. I això es repeteix en cadascuna de les nostres cèl·lules, aquests 23 cromosomes, en total sumen 3.000 milions d’aquestes molècules químiques. 3 mil milions de lletres. El meu genoma, el genoma humà, es considera que té 3 mil milions de lletres. A, C, T, G repetits moltes vegades. Els ximpanzés també també tenen 3 mil milions del lletres però hi ha alguns canvis, en algunes posicions, un ordre una mica diferent, i per això són ximpanzés enlloc de ser persones.

Ll.B.: Es podria arribar a traduir, ara que estàs parlant de ximpanzés i les persones, aquesta diferència entre una espècie i l’altra, a partir del genoma. Fer una comparativa.

R.G.: El que ens fa diferents és el genoma. Si jo tingués el genoma d’un ximpanzé seria una ximpanzé. Si tingués el genoma d’una palmera, com la que ara veig des de la finestra, seria una palmera. Cada espècie té el seu genoma. I dins d’una espècie, per exemple, el que fa que una persona sigui diferent d’una altra, biològicament, és el seu genoma. Tu i jo som diferents. I això és perquè tenim una diferencia en una de cada 1000 “lletres: del nostre genoma. Per exemple,  on tu tens una A, jo tinc un T. I això fa que siguem diferents. Però evidentment, totes les diferències que hi ha entre les especies, es deuen essencialment a que el seu genoma és diferent.

Ll.B.: Sí. I això tan teòric d’arribar a agafar una espècie i traslladar-la a del passat al present. Tot això és ficció o ja hi som a tocar.

R.G.: Això és una mica ciència ficció però teòricament es podria arribar a fer. En aquests moments no sabem encar com fer-ho, perquè tècnicament no podem. Jo si que podria teòricament dissenyar un genoma. Aquestes molècules químiques,  la seqüencia de nucleòtids del DNA en teoria la podria dissenyar. Però el problema és que perquè aquestes instruccions s’expressin cal alguna cosa que les pugui interpretar.  Es a dir, si jo tinc un programa, sense un ordinador que interpreti el programa, no funciona. El puc escriure en un lloc, però aquest programa, en el cas del DNA, necessita la cèl·lula. Què és el que fem nosaltres quan som concebuts? Essencialment el que succeïx és que un espermatozou es fusiona amb un òvul. L’espermatozou pràcticament només porta DNA que el transmet a l’òvul, injectant la càrrega genètica. Sense la cèl·lula de l’òvul, el DNA sol no podria fer res. El problema no es que no podem dissenyar el DNA d’un tiranosaure. Això potser es pot arribar a fer, reconstruir-lo. El problema és que un cop tinguem aquest DNA no sabem en qui ou posar-lo perquè es desenvolupi una espècie. Ara, per exemple, sí que hi ha gent que diu, que quan tinguem la seqüencia de DNA d’un mamut, potser aquest DNA el podríem injectar en l’òvul d’un elefant femella, i podria, eventualment, sorgir un mamut. Això hi ha gent que diu què és possible. El que no podem dir és que res sigui impossible.

Ll.B.: És veritat que dins del genoma hi hauria expressada, per exemple, la intel·ligència, o capacitats de tipus cognitiu?

R.G.: Això és una qüestió controvertida. Però està clar que s’hi troba. Per exemple, depèn del que s’entengui per intel·ligència. Segurament si li pregunto a una persona si les persones amb Síndrome de Down són menys intel·ligents que les persones que no tenen Síndrome de Down, “normals”, entre cometes, dirien, que sí, al menys per un tipus d’intel·ligència.. No hi ha grans matemàtics que tinguin Síndrome de Down. L’única diferència entre una persona que té Síndrome de Down i una que el no, és que els primers tenen una còpia extra del cromosoma. El seu codi genètic és diferent. I algunes capacitats cognitives, la intel·ligència, estan codificades diferents. És obvi que és així. No es pot negar per molt controvertit que sigui. Per molt que es digui que hi ha factors ambientals, que hi són, que hi contribueixen. És cert, el fet de desenvolupar-te en un determinat ambient que estimula les teves capacitats intel·lectuals, això afecta a la teva intel·ligència. Però tampoc es poc negar que també hi ha un component biològic. Fins a quin punt es determinant o no? Jo no ho sé. Fins a quin punt la intel·ligència de les persones esta determinada genèticament? No t’ho podria dir, potser es el 30%, potser el 70%. Esta clar que no es ni el 100% ni el 0%. Però hi ha també moltes qüestions psicològiques. Per exemple, la capacitat de ser feliç. Hi ha estudis que demostren que la capacitat de ser feliç és una mica…

Ll.B.: Química.

R.G.: Intrínseca. Sí. Hi ha gent que és molt desgraciada a la vida però tenen una actitud més positiva a la vida que altres persones on totes les coses els surten bé. Però no són feliços.

Ll.B.: El genoma humà és una reconstrucció feta a trossos. El tenim sencer o es virtual? I posen bacteris per arreplegar tota la cadena de DNA, veritat?

R.G.: El genoma hhumà no es una reconstrucció de trossos. El tenim sencer, no es virtual. El problema es que no disposem de la tecnologia per “llegir-lo” de forma continua.  El problema és el següent, tècnicament, nosaltres sabem això: dins la cèl·lula, jo tinc aquests cromosomes, el més llarg té 250 milions d’aquestes lletres, després un que té 200, un altre 100… El més curt té 30 milions de lletres. A mi el que m’agradaria és poder començar pel principi, des del primer i anar llegint: A, C, T, C, G, T, T… I així, fins al final, sense error. Però amb els instruments que tenim avui en dia, això no es pot veure amb el microscopi, per exemple. No puc anar amb un microscopi i anar llegint: A, C, T, C, G, T, T… Impossible. (Rialles). Hi ha unes tècniques químiques que indirectament permeten deduir quina són els nucleòtids, les lletres que hi ha en una seqüencia de DNA. Però les tècniques que hi ha avui en dia, com a molt poden llegir seqüencies que tenen posem mil lletres. No poden llegir seqüencies que siguin més grans de mil lletres. Potser són dos mil, potser són vuit-cents. Posem-hi un número de 1000 lletres. Això és aproximat. Aleshores com es pot mirar. Jo tinc seqüencia que té 250 milions de lletres i vull saber quin es l’ordre  d’aquestes lletres en la seqüencia El que faig és trencar aquesta regió de 250 milions de lletres en trossos de 1000. Però tampoc puc fàcilment agafar els mils primers, després els 1000 següents, etcètera. Es podria fer, però és molt complicat. El que faig és trencar-lo. Trenco moltes còpies de forma que tinc molts fragments, de manera que tinc com trenta o quaranta vegades repetit el cromosoma. Llavors els seqüencio tots i és com un trenca-closques. Quan les lletres encaixen, puc reconstruir la seqüencia Jo tinc, per exemple, que un fragment acaba amb A, C, T, T, C, G, T, T, T, i el següent comença per T, T, T, A. Aleshores dic: Ostres! Això encaixa. I ho enganxo, enganxo, i ho enganxo. Però hi ha regions en el genoma que per exemple hi ha 1000 T (TTTTTTTT…) seguides!

Ll.B.: Clar!

R.G.: El problema és que si hi ha 1000 T seguides, ja no saps! Si aquests mil són els mateixos, si estan així, més enllà, endarrere. Per això es fa, i fem servir uns bacteris específics per intentar anar directament a aquestes regions. Amb aproximacions diferents. Per seqüenciar-les completament i obtenir la seqüenciació del genoma el més llarg possible.

Ll.B.: Per l’objecte de la fotografia de les mans, quin has triat?

R.G.: Un disc dur d’un dels primers ordinadors que va haver-hi a la Universitat de Barcelona. És l’ordinador on vaig aprendre a programar utilitzant fitxes perforades. En aquella època, a finals dels anys 80, la forma de comunicar-te amb l’ordinador era molt diferent. No hi havia teclat ni pantalla. Quan volies donar una ordre a un ordinador, anaves a unes màquines que es deien perforadores, i feies uns forats a les fitxes que eren les instruccions Cada fitxa era una instrucció Una fitxa darrera l’altra feia el programa. Doncs, a la fotografia, el que surt és un disc dur d’aquest ordinador, que segurament deuria tenir unes poques Ks de capacitat. Potser 16 K o 32 K. En aquell moment els ordinadors tenien poca potència. Recorda que el meu Iphone té 16 Gigues, és a dir, més d’un milió de vegades més capacitat d’emmagatzematge que el disc dur d’aquell ordinador.

Ll.B.: Fent anar una mica la cultura al terreny de la ciència. Creus que la ciència forma part de la cultura? Gràcies a la tecnologia, a la tècnica, hem avançat com a éssers humans, tot i que de vegades, el món, no sabem si va endavant o va endarrere. Quina és la teva opinió? La ciència es cultura?

R.G.: Per mi és obvi. Depèn de com s’entengui cultura. En un sentit genèric, la ciència és cultura per moltes raons. La ciència és cultura perquè a la ciència, com a d’altres àmbits de la cultura, la creativitat i juga un paper molt important. Segon, perquè és una característica típicament humana. De totes les espècies animals, l’única espècie que ha creat ciència, com a l’única espècie que ha creat art, o cultura, diguem-hi, és l’espècie humana. Desprès, perquè, com tu has dit, el món, moltes vegades no sabem si va endavant o va endarrere, per exemple, amb les guerres  i conflictes que hi ha ara, potser no són molt diferents de les que hi havia fa mil anys. I el nivell de brutalitat és comparable. (Rialles). No sembla que hi hagi un hagut una avançament ètic o moral, només cal mirar seixanta anys enrere. Sembla que el món estigui estancat. Però si hi ha un àmbit, almenys en el darrers centenars d’anys, en el món occidental i en el món civilitzat, és la tecnologia. Avui, tenim més capacitat que la que tenim fa 10 anys, 20, 30, 100 anys. Fa 100 anys més que la que teníem fa 200, i 200 més que la que teníem fa 400. Hi ha, en aquest, sentit, un línia de progrés. No em refereixo a que aquest progrés comporti necessàriament una millor qualitat de vida. Això és un altre tema diferent, però la capacitat tecnològica és la capacitat cultural de domini del món. I segueix un camí, de moment…

Ll.B.: Quasi exponencial.

R.G.: Sí, exponencial i de progrés. Tenim més capacitat que la teníem ahir, i demà en tindrem més que la teníem avui. Això és mantindrà uns anys. No sabem quants, a no ser que hi hagi una catàstrofe i la humanitat retrocedís. Després per moltes altres raons. La tecnologia permet transmetre la cultura avui en dia a través d’instruments com aquest (el mòbil), llegir els llibres a través dels Ipad’s, etcètera. Això fa que la cultura pugui en principi arribar a una part molt més àmplia de la població. Per exemple, fa dos cents anys era molt difícil escoltat un concert de música clàssica. Els contemporanis de Beethoven que no vivien en uns llocs determinats, possiblement mai haurien escoltat una simfonia d’aquest músic. Avui en dia, gràcies a la tecnologia, tots podem fer-ho. Una altra cosa es que tinguem temps.

Ll.B.: Una pregunta, quan relaciones el genoma humà i el que els humans poden arribar a fer, sempre existeix una part sobre la moral i l’ètica: toca el genoma és bo, és dolent… Si hi ha un finalitat científica per avançar està molt bé, però s’ha de vigilar. Què opines?

R.G.: Amb la tecnologia tenim més capacitat per actuar sobre el món. Per exemple, els enginyers poden fer ponts, més alts, més resistents, més barats. Poden fer cotxes que consumeixen menys benzina, poden fer materials més resistents. Els humans podem fer instruments que ens comuniquen més eficientment i amb l’ajut de la tecnologia podem intervenir millor per curar certes malalties, per anticipar-les abans no es produeixin. És a dir, aquesta capacitat d’actuar, quan tu pots fer les coses tens responsabilitats. Si no pots fer res no tens cap responsabilitat. Aquesta és una qüestió que no es fàcil de respondre. En cert sentit, com podem fer més coses tenim més capacitat d’elecció. En la societat democràtica aquesta qüestió hauria de ser decidida democràticament. Els límits del què es pot fer amb la ciència no corresponen als científics. De fet, correspon a la societat que està subvencionant la ciència. El que jo faig aquí, tot això, no ho pago jo. Ho paguen els impostos dels ciutadans, incloent el meu sou. Per tant, aquests haurien de decidir quins són els límits que jo puc fer. El que passa, també és cert, per decidir aquests límits és molt convenient tenir una certa informació. Si no tens ni idea és molt difícil prendre decisions encertadament.

Ll.B.: Una pregunta: els éssers humans han sofert moltes mutacions al llarg de la seva evolució?

R.G.: Si et refereixes dins de les poblacions humanes, l’especie humana no és de les més diverses. No sóc un expert en aquest tema. Et dic el que jo penso. Com la població humana sembla ser que es va originar a Àfrica, va haver-hi un moment en el qual el nombre d’éssers humans, quan surten d’Àfrica, és molt petit. Per tant, nosaltres en el fons som descendents, d’un grup molt petit d’individus. Això vol dir que nosaltres som bastant homogenis des de un punt de vista genètic comparat amb altres espècies. La major part dels humans venen d’un coll d’ampolla, d’un grup molt petit, per tant, la diversitat en aquest grup està relativament restringida. Però, és el que t’he dit abans, entre dus persones agafades a l’atzar, es calcula que 1 de cada 1000 nucleòtids, són diferents. I és veritat que després hi ha diferències que son poblacionals. Per exemple, hi ha mutacions que només trobem en el blancs. Hi ha d’altres que només trobem en el negres. Hi ha mutacions que són típiques de gent del sud d’Europa, de gent del nord d’Europa. És cert que hi ha una estructura poblacional en les poblacions humanes. En illes on han estat molt aïllades, per exemple, a Còrsega, tradicionalment, o a Islàndia, hi ha una homogeneïtat genètica més gran que a altres llocs. Perquè durant generacions no hi ha hagut influència genètica d’altres poblacions. Països com Catalunya, possiblement hi ha més varietat genètica.

Ll.B.: Ara, per acabar, explica’m què feu en el Centre de Regulació Genòmica.

R.G.: Nosaltres estem intentant veure com s’interpreten les instruccions que estan codificades en el genoma. Del genoma es diu que és el conjunt d’instruccions que determinen les característiques biològiques dels éssers vius. Per exemple, que tu tinguis els ulls marrons i fas 1,85 cm d’alçada, jo també els tinc marrons i medeixo 1,72 cm, que jo tingui la pell més fosca o els cabells més blancs, o que tingui determinades malalties, això està codificat al genoma. Totes les cèl·lules tenen el mateix genoma, però també t’he dit que totes les cèl·lules són diferents. Les cèl·lules de la pell són diferents de les cèl·lules del cor. Com pot ser que si totes tenen el mateix genoma, les cèl·lules de la pell siguin diferent de les cèl·lules del cervell, diferent de les cèl·lules de la sang, dels músculs? És així perquè les instruccions s’interpreten de forma relativament diferent. Les instruccions en realitat no estan codificades en tot el genoma, sinó en unes regions restringides que es diuen els gens. Són les que realment determinen les característiques biològiques. El que passa és que el subconjunt de gens que funciona en el cervell es diferent del subconjunt de gens que funciona en la pell. I que funcioni un gen què vol dir? En primera instància aquest DNA es copia a una molècula intermitja que es diu RNA (àcid ribonucleic). El DNA és continu, 3.000 milions de nucleòtids Doncs bé, els gens que funcionen al cervell tenim 10.000 lletres aquí que es copien a RNA, 15.000 aquí que es copien a RNA, 5.000 aquí que es copien a RNA. I això, com no són les mateixes que es copien en el cervell que a la pell, el cervell i la pell son diferents. Aleshores, nosaltres el que estem investigant és precisament quin són els RNA’s que es produeixen a diferents tipus cel·lulars del cos humà. Com es regula aquest funcionament diferencial i producció de RNA. Una mica la idea és: hi ha un pas en aquesta descodificació d’instruccions que és la còpia de determinats fragments del DNA a RNA.. I com aquests fragments que es copien a RNA són diferents a diferents tipus cel·lulars, això fa que, tot i que totes les cèl·lules del meu cos tinguin el meu DNA, les cèl·lules del cervell siguin diferents de les cor, de les fetge, de les pàncrees, etcètera. Aleshores estem estudiant com es regula aquest funcionament diferencial.

Ll.B.: I aquesta gran curiositat per les cèl·lules mare. Què tenen d’especial?

R.G.: El genoma és el mateix, però el que passa, com he dit, és que les cèl·lules de diferents parts del meu cos són diferents perquè els gens que funcionen, el RNA que es produeix és diferent. Nosaltres quan som concebuts tenim una única cèl·lula. Aquesta cèl·lula el que es diu és que és pluripotent. Perquè a partir d’aquesta única cèl·lula, quan un espermatozou del meu pare fecunda l’òvul de la meva mare, aquesta cèl·lula té la capacitat de generar qualsevol tipus cel·lular. Totes les cèl·lules que tinc al meu cos, diferents: el cabells, els ossos, els ulls… tot això ve d’una única cèl·lula. Les cèl·lules de la meva pell quan moren neixen de noves, per exemple, quan em faig una rascada. Es reprodueixen com a cèl·lules de la pell! Gràcies a Déu! No se’m forma cap cèl·lula del cervell o del fetge. Les cèl·lules de la meva pell, les que tinc aquí, ja estant programades. Només una part del seu DNA fa que siguin  cèl·lules de la pell. Les cèl·lules mare tenen la capacitat de convertir-se en qualsevol tipus cel·lular. I perquè això és important? Imaginat que jo tinc un infart de miocardi. Què vol dir? Se m’han mort moltes cèl·lules del cor. Fins ara pensàvem que no hi havia forma de regenerar-les autònomament. Si fóssim capaços d’inserir cèl·lules mare i programar-les per convertir-se en cèl·lules del cor, tindríem una manera de regenerar peces del nostre cos. O per exemple, tinc artrosis i se’m desfan els ossos. Imaginat que ara puc jo posar aquí unes cèl·lules mare que puc programar-les perquè es converteixin en cèl·lules del ossos. És el que es diu la medicina regenerativa. Regenerar les parts del cos que s’han fet malbé a partir de les cèl·lules mare. Aquesta és la gràcia. Com totes les cèl·lules del meu cos tenen el mateix genoma, en principi, jo podria agafar qualsevol cèl·lula, intentar, el que es diu desdiferenciar-la, tornar-la endarrere, perquè les instruccions estan totes allà. I convertir-la en qualsevol altre cèl·lula. Una mica com allò de l’alquímia. Agafar una cèl·lula de la meva pell i transformar-la en neurona. Això podria arribar a ser important per gent paraplègica. Les cèl·lules neuronals en principi es pensava que no es podien regenerar. Imaginat que pots regenerar-les. Però tot això és molt complexe. Si t’atures a pensar que tot tu, com a individu, vas sortir d’una única cèl·lula amb totes les instruccions, per després poder comunicar-te, pensar, i totes les capacitats cognitives humanes, això és molt complicat.

M’allunyo de l’edifici del PRBB, un hub de recerca biomèdica de referència al Sud d’Europa, una mica com si hagués entrat dins una pel·lícula futurista, tipus Gattaca, i anés a verificar al CRG el meu genoma humà, tot just abans de fer un viatge a les estrelles. Ha estat magnífic escoltar les paraules de Roderic Guigó i veure com ell i el seu equip de recerca treballen per tots nosaltres, esbrinant els secrets de la vida, amb una cordialitat i dedicació excepcional. És una gran sort tenir també el talent a casa. No marxeu fora, si us plau! Vull acabar aquesta entrevista Close-Up amb una cita del Centre for Genomic Regulation que he trobat extraordinària per la seva claredat i contundència: “Our challenge is to understand the genomic basis of disease to improve quality of life.” Un repte que estic segur que assoleixen dia a dia.

TEXTE I FOTOGRAFIES: LLUÍS BUSSÉ © 2015
TWITTER: @LLUISBUSSE
E-MAIL: LLUISBUSSE@GMAIL.COM